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第三节 呼吸系统疾病定量测量技术与应用
【概述】
在过去的20年里，关于定量影像学（quantitative imaging）在呼吸系统疾病中的应用引起广泛关注。定量影像学通过从影像图像中提出可量化指标，并用生物信息学的手段从这些可量化指标中获得疾病的诊断、分级、预测、评价，以及细胞生物及分子生物学信息。在此过程中包含了数据阅读、图像分割、特征提取、统计分析、数据展示等诸多环节。然而，从图像中提取所有的定量指标仍然是比较困难的。
近年来，定量影像学在呼吸系统疾病中的应用不断深入和广泛，通过对胸部容积数据进行三维分割和定量显示，能够获得肺实质、肺间质、肺血管和支气管等多种定量参数（图1-3-1），而这些参数对于描述疾病的诊断、分型、进展、预测和转归，为呼吸系统疾病的评价系统提供新的评价技术手段。目前应用领域包括：孤立性肺结节、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺栓塞、间质性肺疾病、肺腺瘤样畸形、支气管异物等的定量评价。
图1-3-1 肺部组织结构的立体影像学
计算机自动提取的肺组织结构：全肺的前面观（A）；肺叶的前面观（B）；肺段的前面观（C）；肺血管的前面观（D）；肺叶间裂的前面观（E）；肺动脉的前面观（F）
【临床应用】
1.慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病临床存在异质性，而这样的异质性仅依靠肺功能检查很难体现。然而，使用定量CT技术能够显示支气管及肺实质的结构差异，例如肺气肿定量测量、支气管测量、血管测量等。目前，CT定量技术并没有常规用于临床流程中，然而可用于慢性阻塞性肺疾病、哮喘等疾病的压型分型及治疗方案的制订。
（1）肺密度测量：
通过对慢性阻塞性肺疾病患者吸气相和呼气相肺密度的测量，能够反映肺实质的病变，例如肺气肿定量测量。吸气相扫描时，以CT值低于-950HU为界值定义低密度减低区，此区域即为肺气肿的区域。利用这种密度阈值的检测方法，能够对慢性阻塞性肺疾病患者进行肺气肿的定量测量。魏霞等使用这种密度阈值法对慢性阻塞性肺疾病患者肺气肿范围进行定量测量（图1-3-2），结果发现，FEV1<1L和肺气肿定量>20%是慢性阻塞性肺疾病患者发生二氧化碳潴留的危险因素。
图1-3-2 COPD（Ⅱ级）
患者男性，60岁，胸部CT冠状位（A）可见两肺多发类圆形透光区，以-950HU为判断肺气肿的阈值，自动分割得到各个肺叶的肺气肿分布图（B），以不同颜色标注，并定量计算并给出表格（C），显示全肺、右肺、左肺及各个肺叶的肺气肿体积、肺气肿百分比、平均气肿密度、第15%的肺密度值（PD15）及异质性
然而，使用密度阈值的方法难以分清气体潴留和肺气肿。目前，吸呼气扫描容积的非刚性配准克服了这种限制（图1-3-3），因为它允许每个体素的双相表征，对空气潴留有更精确的量化（图1-3-4）。
这种定量测量的方法命名为PRM（parametric response mapping），利用肺密度的聚类分布图来区分正常肺组织、气体潴留区域和肺气肿。金晨望等通过PRM方法发现，无症状青年人群中存在不同程度空气潴留。PRM法不仅所测定空气潴留、肺气肿参数值与肺功能的相关性均高于常规阈值法。且可将GOLD分级一致的慢性阻塞性肺疾病患者，进一步分为小气道病变为主、肺气肿为主和混合三种亚型（图1-3-4），为慢性阻塞性肺疾病诊断提供影像学表型，为临床诊疗提供辅助决策。
（2）气道测量：
气道的定量测量包括对支气管树的提取和三维显示（图1-3-5）。对支气管定量最认可的方法是依照支气管级数来定量测量。5级以上支气管的直接测量相对准确度高。直接测量包括管腔直径和面积、壁厚和管壁面积、管壁的相对面积（管壁的面积与管腔面积之比）和气道壁密度（图1-3-6、图1-3-7）。气道测量指标还包括气道内周长为10mm时管壁的厚度（hypothetical airway with internal perimeter of 10mm，Pi10），它是通过绘制每一个体气道管壁面积平方根的内周长图，利用回归线得到任意个体周长为10mm时的管壁面积的平方根。在实际应用中，气道的参数还是会受到患者吸气呼气状态、肺容积、年龄、有无炎症反应等多因素的影响，因此，气道测量的临床应用仍然还是需要大量研究来证明其可重复性和测量准确性。
图1-3-3 呼吸期双相配准模型在慢性阻塞性肺疾病分期中的不同表现
上排是根据下排CT图像的CT值获得的伪彩图，其中A为慢性支气管炎患者，B～E分别是Gold1～4级慢性阻塞性肺疾病患者，黄色区域代表空气潴留，红色区域代表肺气肿，绿色区域代表正常肺组织。随着疾病分期的增加空气潴留范围逐渐增加，而正常肺组织范围逐渐减少
图1-3-4 呼吸期双相配准模型在GOLD2分期慢性阻塞性肺疾病患者中的表型差异
相同慢性阻塞性肺疾病分级患者，影像学表型分为：肺气肿为著型（A，红色区域居多）；混合型（B，红色区域和黄色区域兼有）；空气潴留为著型（C，黄色区域居多）
图1-3-5 女性支气管提取及测量
女性，72岁的支气管骨架提取（A）；女性，26岁的支气管骨架提取（B）。女性随着年龄增长，支气管呈现出管壁增厚，管腔狭窄的趋势
李艳等通过对359例慢性阻塞性肺疾病患者CT数据进行定量分析，结果发现：女性慢性阻塞性肺疾病患者较男性患者支气管管壁更厚，管腔更细，且FEV1%pred更低。这一结论从一定程度上揭示了慢性阻塞性肺疾病女性患者较男性患者肺功能更差，症状更重的原因。
（3）血管测量：
血管测量对于肺部定量测量是有困难的。对于肺血管容积的定量测量也有助于了解肺疾病形态和生理之间的关系。有研究者使用肺血管与支气管之间的比较来描述肺血管的变化，发现吸烟者两者之间比例缩小，可能与吸烟者肺血管体积缩小有关（图1-3-8）。
于楠等通过对胸部CT平扫数据进行血管分割及三维定量，测量支气管周围单位面积内肺血管数量及横截面积，观察慢性阻塞性肺疾病患者肺小血管的变化（图1-3-9、图1-3-10）。结果发现，第五级肺血管的数量与肺气肿定量呈负相关（ R=-0.738， p=0.000），而与一氧化碳弥漫量（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）呈正相关（ R=0.770， p=0.003）。这一研究显示对慢性阻塞性肺疾病患者的肺血管观察是可测量、可定量的（图1-3-8）。
图1-3-6 支气管的测量
女性，68岁，CAD三维分割支气管骨架图（A），通过对支气管参数的计算发现测量点的子代支气管内直径和大于其母代支气管内径的平均值（B），对所测量点支气管参数即时显示在旁边的表格内（C）
图1-3-7 支气管扩张
女性，66岁，基于数字肺分析平台，在轴位（A）及冠状位（B）重建图上，支气管被标注为红色，提取三维分割支气管骨架（C），经过自动检测，自动标注支气管扩张部分（使用红色标注，D），显示右肺上叶尖段、右肺中叶内侧段、右肺下叶内基底段、左肺上叶尖后段及左肺舌叶多发支气管扩张，测量点的支气管测量结果（E）显示该点扩张的位置、程度等参数，测量点放大图（F）显示支气管壁增厚
图1-3-8 非吸烟男性与吸烟男性肺内血管体积比较
A～C为非吸烟者，D～F为吸烟者的血管三维图片，吸烟者肺内血管体积较非吸烟者血管体积大，以双下肺为著
图1-3-9 慢性阻塞性肺疾病患者测量血管的方法
通过对选定层面（A）图像的二值化处理，提取肺血管（黑点，B），最终保留具有横截面，并量化满足该横截面内面积≥5mm 2的血管（C）
图1-3-10 慢性阻塞性肺疾病患者测量血管的方法
首先提取肺血管骨架与支气管骨架（A），选定左肺上叶尖后段支气管第9代，测量支气管周围单位横截面积内血管数量（B），通过定量测量得到视区血管总数量为9支，视区血管总面积为25.24mm 2（C），并对支气管进行曲面重建，显示支气管内腔横截面积为0.79mm 2
2.肺栓塞
肺栓塞是高致死率疾病，而有效及时的治疗能够降低死亡率。然而其诊断往往因为临床症状不典型而忽视。CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）是肺栓塞的诊断方式。但图像数量多，栓子形态不典型时，阅读者可能由于阅读的疲劳发生漏诊。因此使用肺栓塞的自动检测是具有一定价值的。CT定量技术除了能够对栓子进行检测外，还能够对栓子的立体结构进行描述和测量（图1-3-11，图1-3-12）。
沈聪等利用CAD技术检测栓子的栓子总体积（V）、栓子附壁长度总和（L）、栓子最大栓塞程度总和（D）、栓子总数（N）。基于以上参数，使用神经网络模型神经网络模型（neural net model，NNM）与多元线性回归（multiple linear regression，MLR）模型评价急性肺栓塞严重程度。
然而，对于那些位于亚段或亚段以下的栓子，CTPA容易漏诊。能谱CT基物质图能够通过增强扫描时肺组织内碘含量的不同来反映血流动力学的改变。栓塞发生时，栓塞区无血流或血流减少，碘基值下降。而肺栓塞时由于肺血流动力学异常引起的肺密度改变也可以作为间接反映灌注缺损区的方法。
图1-3-11 肺栓塞的自动检测模型
CTPA冠状位（A）显示肺动脉内充盈缺损，CAD自动检测并标记栓子（B），3D图像（C）能够清楚地显示肺动脉及栓子，所有栓子的定量测量结果即时显示在旁边的表格内（D）
图1-3-12 肺栓塞检测模型及栓子检测指标示意图
急性肺栓塞患者基于CAD自动检测肺动脉栓子（A、B），并同时计算栓子的体积、最大附壁长度及最大阻塞横截面积（C）
3.间质性肺疾病
ILD的CT表现中征象多样，观察者主观性强，而定量影像学的使用恰恰能够弥补这样的缺陷。使得不同观察者或同一观察者的不同时期观察结果更加具有统一标准。甚至定量影像技术能够发现一些肉眼不能观测到的变化和征象。然而对ILD的检测难度在于病变多样，征象复杂，不能像肺气肿那样依靠肺密度阈值进行简单的区分疾病区域和正常区域。
无论何种原因导致的ILD发展到一定阶段常伴有肺体积与肺密度的改变。例如，纤维化病灶导致肺体积的缩小，肺密度的升高。因此，可以通过肺体积和肺密度的改变一定程度上反映ILD的进展（图1-3-13，图1-3-14）。然而对于ILD的检测仍然存在诸多问题，例如呼吸状态对肺体积的影响，CT图像质量对检测结果的影响。且对于肺纤维化程度的描述不能用单一参数描述，这也限制了它的临床实用性，而对于特发性纤维化的疾病严重程度评价也只是在临床研究阶段。
图1-3-13 肺叶的分割及测量
男性，62岁，正常健康体检者。基于数字肺平台，在轴位（A）、冠状位（B）及矢状位（C）上分割肺裂（红色线、绿色线）后，依照叶间裂结果分割肺叶（D），并测算各肺叶的定量参数（E）
图1-3-14 不同程度ILD肺体积比较
A～C为男性，40岁，结缔组织相关性间质性肺疾病，按照Ashcroft 8级及Jacob 4级评分法肺间质中等程度纤维化，肺泡结构无明显破坏，为3分，轻度病变。定量测量显示全肺容积3 840.19ml，全肺容积未明显缩小，肺密度改变不显著，全肺肺气肿容积及占比明显增大。D～F为男性，62岁，UIP。按照Ashcroft 8级及Jacob 4级评分法肺组织结构破坏，明显纤维化，纤维团灶状增生，为5分，中度病变。病变累及1／3～2／3肺泡间隔和细小支气管周围肺间质，双肺下叶体积缩小约20%～40%，双肺上叶容积代偿性增大约20%～30%。G～I为男性，65岁，IPF。按照Ashcroft 8级及Jacob 4级评分法肺泡间隔严重破坏，伴蜂窝肺形成，为7分，重度病变。病变累及大于2／3的肺泡间隔和细小支气管周围肺间质，双肺下叶体积缩小约30%～50%，全肺容积缩小约38%。全肺密度升高，双肺下叶明显，全肺肺气肿容积及占比增大，双肺上叶明显
4.肺结节
目前，定量影像技术在肺结节诊断中应用广泛。以往对肺结节的评价主要依靠对形态学的描述，而定量影像学技术能够获得肺结节更多的定量信息（图1-3-15）。
图1-3-15 肺结节自动识别及定量分析
女性，77岁，右肺下叶周围型肺癌。胸部CT肺窗（A）可见左肺下叶一不规则结节影，周围可见毛刺征及浅分叶；基于“数字肺”肺结节自动分割工具，可以显示肺结节与周围血管的关系（B）；分析结节内成分，结果显示该结节体积为11ml，平均直径2.81cm，最大直径3.26cm，平均密度29.96HU，最大密度326HU（C），并可见显示肺结节的密度直方图，根据检测的信息综合判断给出诊断建议（D）
虽然，定量影像学发展迅速，然而我们也越来越意识到其中仍存在很多亟待解决的问题。
（1）影像数据同质化问题：在前期研究中发现，影像数据扫描设备不同、扫描参数不同、重建方式不同、是否使用迭代算法都会影响定量测量结果。而如何使不同数据来源标准化是需要关注的技术问题。
（2）训练样本不尽相同，由于用于训练的样本依赖于医生对其明确诊断，因此医生的诊断水平很大程度上影响了用于训练的样本。
（3）影像定量指标获得数据的临床应用问题：定量影像学能够获得大量数据，而如何解释和运用一个数据或者几个数据解释临床问题，评估亚型、严重程度、疾病风险预测和治疗方法指导都是需要探索和规范的问题。
（4）基于AI技术的数据挖掘过程与医生诊断过程完全不同，这样的“黑匣子”无助于医生的培养。
（5）用于训练样本的大量数据来源的合法性、合规性也是我们需要探讨的。
（郭佑民 于 楠）