第三节　皮肤微生态与皮肤问题

许多常见的皮肤疾病，被认为与微生物有关，使用抗菌治疗，并在临床上观察疾病得到改善。然而，致病微生物的组成部分，充分满足科学假设，还很少得到认可。特定生物体相关的皮肤病有三种形式：第一，相关微生物引起的皮肤疾病；第二，不明微生物成分引起的皮肤病；第三，一个皮肤共生微生物群体可以入侵造成感染。

一、痤疮

人体皮肤表面分布着大量的细菌、真菌、病毒及小型节肢类动物，共同构成皮肤的微生物群。而在众多的微生物当中，与痤疮的发生关系最密切的包括痤疮丙酸杆菌、糠秕孢子菌、葡萄球菌等几种常见类型。

1.痤疮丙酸杆菌

痤疮丙酸杆菌是一种革兰氏染色阳性的厌氧短杆菌，广泛存在于人体表面脂质中，主要寄居在毛囊皮脂腺等皮脂分泌旺盛处，为皮肤正常寄生菌。分布部位：主要分布于毛囊与皮脂腺丰富的部位，如面部及胸背部，四肢较少。采集重度痤疮患者面部微生物组成，结果发现痤疮丙酸杆菌阳性率高达90.91%，可见其是引发痤疮最常见的一种微生物。

痤疮丙酸杆菌对痤疮的影响主要体现在以下几个方面：

（1）引发炎症反应　痤疮丙酸杆菌被认为是强烈的前炎症激活因子。痤疮丙酸杆菌诱导和活化Toll样受体（TLRs），是痤疮炎症的始动环节之一，Toll样受体是一组识别病原微生物的跨膜受体家族，通过识别保守的病原相关分子模式产生免疫炎症反应，痤疮发病中痤疮丙酸杆菌主要被TLR-2识别，从而引发炎症因子的释放，导致炎症反应。

同时，痤疮丙酸杆菌生长繁殖的主要营养来源是皮脂中的甘油三酯，能够获取甘油部分作为能量供应，而去酯化的脂肪酸则残存在皮脂当中，脂肪酸进一步大量聚集产生炎症反应，促进引发痤疮进程。

（2）引发毛囊漏斗部过度角化　痤疮丙酸杆菌还能够产生蛋白酶、透明质酸酶以及趋化因子，诱导产生抗体及激活补体，使毛囊漏斗部过度角化，最终形成粉刺。

Fitz-Gibbon等利用宏基因组学和基因测序相结合的方法，在菌株水平和基因水平比较了49例痤疮患者和50例健康人鼻部皮脂腺单元的皮肤微生物群。发现痤疮患者和健康人鼻部痤疮杆菌的相对丰度差异无统计学意义，核糖体型1（RT1）和R1RT、RT3痤疮丙酸杆菌菌株相当均匀地分布于痤疮患者和健康人鼻部。但痤疮患者中RT4和RT5痤疮丙酸杆菌的菌株占优势，RT6菌株则主要见于正常人群的鼻部。提示RT4和RT5痤疮丙酸杆菌菌株与痤疮的发病密切相关，RT6菌株则与健康皮肤相关。该项研究从菌株水平分析了共生菌痤疮丙酸杆菌的不同菌株在痤疮发病中的作用。这给广大化妆品研究人员一个启发，研究和开发治疗痤疮化妆品方案时，有必要采用微生态制剂调节皮肤微生物群使其回到健康的菌群结构状态，即进行自然共生菌结构的靶向治疗，而非采用抗生素来杀灭所有的痤疮丙酸杆菌。

2.糠秕孢子菌

糠秕孢子菌又称糠秕马拉色菌，圆形糠秕孢子菌或卵圆形糠秕孢子菌均可引起毛囊炎，旧称马拉色菌毛囊炎，常与痤疮合并出现。已有研究发现，痤疮患者中糠秕孢子菌的带菌率可高达83.57%；且病情的轻重程度与糠秕孢子菌带菌数量呈正相关，局部检测到的糠秕孢子菌数量随着病情加重而逐渐增多。有研究对青少年痤疮患者的糠秕孢子菌带菌情况进行调查，从而研究糠秕孢子菌感染与青少年痤疮之间的关系，结果表明阳性率可达73.34%。

糠秕孢子菌能够引起局部炎症，从而导致痤疮加重。痤疮患者皮脂分泌增多，导致糠秕孢子菌过度繁殖而引起局部炎症，同时糠秕孢子菌的增多又会促进机体分泌游离脂肪酸，使炎症反应更加明显，恶性循环，促使病情不断发展恶化。

3.表皮葡萄球菌

表皮葡萄球菌是凝固酶阴性的革兰氏阳性球菌，是正常皮肤表面绝对优势常驻菌，约占需氧菌群的90%以上，主要定植于头部、腋窝和鼻腔中。通常认为，它是维持皮肤微生物屏障的重要共生菌，可有效抑制其他致病菌的入侵。但有研究表明，表皮葡萄球菌也参与痤疮的发病，Thomsen等发现在痤疮毛囊皮脂腺内定植的微生物中6.8%～47.3%为表皮葡萄球菌，仅次于痤疮丙酸杆菌。

表皮葡萄球菌对痤疮的影响主要体现在以下几个方面：

（1）诱导炎症反应　表皮葡萄球菌中提取的肽聚糖和磷壁酸可诱导人外周血单核细胞产生TNF-α、IL-1β及IL-6，诱导炎症反应。

（2）加重炎症反应　表皮葡萄球菌与痤疮丙酸杆菌类似，均可分解甘油三酯为游离脂肪酸，加重炎症反应。也可通过激活TLR-2、脂酶破坏毛囊壁加重炎症反应。

（3）表皮葡萄球菌可形成生物膜，抵御抗生素等的杀菌作用。

4.金黄色葡萄球菌

重型痤疮皮损主要为脓疱、囊肿、结节，而金黄色葡萄球菌是化脓性感染中最常见的病原菌，故有学者认为此类皮损中存在金黄色葡萄球菌感染。有研究表明21.7%的痤疮患者皮损中能分离到金黄色葡萄球菌，也有研究表明表皮葡萄球菌可产生一种名为抗菌肽酚可溶性调控蛋白的物质，可以选择性地抑制金黄色葡萄球菌，提示两者可能相互拮抗。

鉴于表皮葡萄球菌在痤疮皮损中被证实是确实存在的，故它是否对金黄色葡萄球菌的生长形成抑制，从而掩盖了金黄色葡萄球菌在痤疮发病中的作用还需要进一步探讨。

5.微生态调节剂与痤疮

黄坤等（2006年）报道，中药微生态调节剂（生态霜）治疗痤疮患者，痤疮患者皮损区的常驻菌、共生菌以及优势菌，与治疗前相比有显著差异，也就是说使用生态霜对痤疮进行治疗，有利于扶持皮肤常驻菌的同时，可增强局部皮肤的非特异性及细胞免疫功能，发挥常住菌对优势菌天然的生物拮抗作用，抑制皮损区的优势菌，提高皮肤定植抗力。通过微生态系统的自稳状态的反馈作用，重新调整微生态与宿主及环境的生态平衡。微生态平衡恢复后，不仅减少了异常增殖的痤疮杆菌、表皮葡萄球菌等，而且减少了皮肤本身的脂酶来源，使游离脂肪酸较少。因此，对毛囊的刺激和损伤减少，进入皮肤屏障中的脂肪酸也减少，对痤疮的治疗和修复均具有重要意义。

与肠道微生态调节研究一样，益生菌、益生元或合生元在对治疗或护理痤疮等具有微生态紊乱的一些皮肤问题，也将成为化妆品行业的研究热点。益生菌、益生元或合生元治疗此类皮肤问题的可能机理在于改善微生态环境，提高皮肤的定植抗力，使皮肤细胞代谢恢复正常。

二、黄褐斑

微生态系统的大部分暂驻菌可通过其特殊配体，透过皮肤的保护膜和表皮，到达真皮，并诱导真皮免疫反应，引发局部或系统疾病，包括黄褐斑。研究发现黄褐斑皮损区菌群与健康人比较，常驻菌中表皮葡萄球菌的活菌数与分离率无显著性差异，痤疮丙酸杆菌、微球菌及其他产色素的微球菌和格兰氏阴性杆菌等暂驻菌的活菌数和分离率均显著高于健康人，以产褐色素、菊黄色素的微球菌增加显著，且产色素的微球菌随温度升高和时间延长活菌数增多，产生的色素也明显加深。由此推导，黄褐斑患者之所以夏季色斑加深或复发、冬季色淡或消退，其原因之一可能与高温高热有关。换言之，热环境是产色素微球菌赖以存活和繁殖的温床。另外，常驻厌氧菌的活菌数与分离率减小，使皮肤定植抗力降低，菌群之间的竞争性抑制和干扰力减弱，导致其他产色素的微球菌大量繁殖，黏附、定植于表皮，使表皮出现色素沉着。

基于皮损区微生态失衡是形成黄褐斑的重要病理因素，临床常常采用调整皮肤菌群的生态疗法，来促使黄褐斑消退。有研究对51例使用皮肤益生素霜（用正常皮肤优势菌群及其促进物经发酵等工艺制备而成）治疗的患者进行皮损区菌群分析，并与健康人比较，也发现治疗后皮损区产色素微球菌与治疗前相比显著减少，常驻厌氧菌明显增加，表明应用微生态抑制剂治疗后，黄褐斑皮损区的微生态逐渐恢复平衡。其作用机制可能是皮肤益生素霜改变了皮肤菌群的定植，增加常驻厌氧菌的定植率，提高皮肤定植抗力，减少暂驻菌尤其是产色素微球菌的定植率，恢复并重建皮肤微生态平衡。上述结论显示，菌群调整疗法是一种防治皮肤色素吸附、沉积的有效手段。

由此可见，调整皮肤的正常菌群，即增加常驻菌（厌氧菌）的数量和分离率，减少暂驻菌的数量和分离率，维护皮肤菌群的生态平衡，增强皮肤的定植抗力和皮肤黏膜免疫及代谢功能，是防治皮肤黄褐斑的重要手段之一。

三、特应性皮炎

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤疾病，主要表现为皮肤广泛红斑、丘疹、脱屑和顽固的瘙痒和皮肤干燥。AD的发病机制尚未明确，遗传易感性、皮肤屏障功能缺陷和免疫调节异常是发病的主要病理基础。近年研究证实，皮肤屏障功能受损是AD发病的重要始发环节，而皮肤表面微生物如金黄色葡萄球菌定植或感染可能是诱发或促发因素之一。一方面，皮肤屏障功能的改变会对微生物定植的种类和数量产生影响；另一方面定植在皮肤表面的微生物可通过多种途径诱发炎症反应并进一步破坏皮肤屏障，二者相互影响。

1. AD患者存在皮肤微生态异常

AD病情发作或加重与皮损处金黄色葡萄球菌定植或感染有关，皮肤微生物多样性的减少可能是特应性皮炎（AD）的诱发因素。德国的一项针对2500例婴儿的研究表明，经剖腹产分娩的婴儿与经阴分娩的婴儿相比，皮肤表面暴露的微生物较少，其特应性疾病（包括特应性皮炎）的发病风险显著升高。也有研究表明，AD患者表面的菌群随着皮损不同时期而变化。在急性期，皮肤菌群多样性显著下降，以金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）数量明显上升为主，且与疾病的严重程度密切相关。经过正规治疗后（外用抗炎药物和抗菌药物），金葡菌数量下降，皮肤菌群的多样性恢复，尤其是链球菌、棒状杆菌以及丙酸杆菌的数量上升。

现研究已经表明金黄色葡萄球菌定植和感染常与AD发病相关。宏基因组学研究显示，在AD的发作期金黄色葡萄球菌比基线时或治疗后要明显增多，并与疾病的严重度密切相关。治疗后链球菌属、丙酸菌属、棒状杆菌属增加。但令人惊讶的是，急性发作期金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌均增加，葡萄球菌物种从35%增加到90%，且与发病无关的非葡萄球菌在丰度上也发生改变。进一步的研究显示，表皮葡萄球菌产生的一些细胞因子选择性地抑制金黄色葡萄球菌，虽然目前还无法解释表皮葡萄球菌的增加是为了拮抗金黄色葡萄球菌还是由于与金黄色葡萄球菌相互作用促进彼此定植。

2. AD患者皮肤微生态异常与屏障功能障碍

表皮屏障功能障碍会直接导致皮肤表面定植的微生物群的多样性发生改变。研究发现，在AD皮损加重期，皮肤屏障受损加重，同时皮损表面定植的微生物特别是金葡菌数量明显增加，而多样性则明显减少。

AD患者皮肤屏障功能紊乱，容易导致皮肤微生态失调。研究表明，金葡菌表面存在微生物识别黏附基质分子的表面成分（MSCRAMM），能够与细胞外基质蛋白结合。当AD患者表皮屏障被破坏，角质层不完整，细胞外基质蛋白暴露时，MSCRAMM更易与之结合，因此皮损区金葡菌定植数量明显增加。也有研究表明，AD患者皮肤表面pH值升高，导致蛋白表面电荷改变，也促使MSCRAMM与细胞外基质蛋白结合，金葡菌更容易定植。

皮肤微生态失调也会导致屏障功能紊乱。AD患者皮肤表面定植增多的金葡菌也会反过来加重皮肤屏障功能障碍，其可能的机制涉及金葡菌直接损伤皮肤角质细胞、影响正常皮脂膜的形成等。

3. AD患者皮肤微生态异常与免疫炎症反应

表皮及真皮内的角质细胞、树突细胞、淋巴细胞和肥大细胞等联合构成了一个复杂的免疫监视系统，在机体受到创伤和感染时发挥至关重要的作用，同时也能调节皮肤共生微生物的定植。

皮肤天然免疫反应的重要产物是AMP，包括神经鞘氨酸、皮离蛋白，可快速杀灭各类病原体或使之失活。皮离蛋白是一种广谱AMP，其在AD患者中显著减少，导致细菌和病毒性皮肤感染。皮肤细胞外层的神经酰胺代谢产物神经鞘氨酸具有抗微生物活性，然而AD患者角质层神经鞘氨酸水平显著降低，这些可能与AD患者的金葡菌高定植率有关。

四、尿布疹

尿布疹，或称尿布性皮炎，是一种用于描述发生在尿布区的任何一个类型的皮肤炎症，包括：接触性皮炎、念珠菌性尿布皮炎、细菌性尿布皮炎、婴儿臀部肉芽肿等。0～5岁的所有儿童皮肤病中尿布疹占1/5。

大多数尿布疹的病因不明确且没有清晰的定义。引起尿布疹可能有多种因素，包括湿度、摩擦、尿液、粪便和微生物的存在。尤其是该发病皮肤区域有众多褶皱与折痕，加之尿液与粪便的残留，从而更容易导致该皮肤区域微生态环境失调。

接触性皮炎：刺激性接触性皮炎最有可能由间擦疹和痱子组成。此外，已证明尿液和粪便的混合物是产生刺激作用的原因。在粪便脲酶的作用下，尿液产生氨，环境变得更加碱性，从而碱性尿激活大便脂肪酶、脲酶和蛋白酶。另外，碱性环境、相关酶直接刺激皮肤，使皮肤通透性增加，促进了低分子量物质给皮肤带来的刺激性。

念珠菌性尿布皮炎：一旦皮肤受损，白念珠菌继发感染是常见的。持续超过3天的尿布疹，有40%～75%的患者定植C白色念珠菌。念珠菌来源于粪便，通常情况下并未出现在会阴部皮肤。发现阿莫西林可以增加念珠菌的定植，恶化尿布皮炎。

细菌性尿布皮炎：细菌可通过降低粪便pH值和激活相关酶，在尿布皮炎形成中发挥作用。此外，当出现尿布疹时，粪便微生物可能导致继发感染。在尿布区大疱性脓疱病表现的继发感染特别明显，造成大泡，有时发现金黄色葡萄球菌感染，或皮肤链球菌蜂窝织炎，甚至由于金黄色葡萄球菌感染毛囊炎。至少在一半的尿布疹区，可以培养出微生物，葡萄球菌最常见，其次是肠杆菌科细菌链球菌，近50%的菌株含有厌氧菌。